Инсулин гларгин для терапии сахарного диабета

При сахарном диабете зачастую необходимо проводить инсулинотерапию. Для этого используются препараты инсулина гларгина, которые помогают поддерживать в пределах нормы уровень глюкозы в крови. Их применение возможно только по рецепту врача, а в некоторых случаях – под строгим медицинским наблюдением.

Что это за вещество?

Инсулин гларгин (Insulin glargine) получается путем рекомбинации ДНК бактерий типа Escherichia coli (штаммы К12). Он применяется при терапии таких патологий:

• сахарного диабета типа I (инсулинзависимого);
• сахарного диабета типа II (инсулиннезависимого), который находится на стадии полной или частичной резистентности к пероральным гипотоническим средствам, сопровождается прочими проблемами со здоровьем или беременностью.

Код АТХ – A10AE04. Расшифровывается таким образом:

• A – препараты, которые влияют на пищеварительный тракт и обмен веществ;
• A10 – средства для лечения сахарного диабета;
• A10A – инсулины;
• A10AE – инсулины длительного действия для инъекций и их аналоги;
• A10AE04 – инсулин гларгин.

Исходя из такой классификации, препаратами инсулина гларгин являются:

• Айлар;
• Лантус;
• Лантус Оптисет;
• Лантус СолоСтар;
• Соликва;
• Туджео СолоСтар;

Любое из этих средств можно хранить не более 2 лет от даты производства. Держать его лучше в холодильнике, но замораживать нельзя. Оптимальная температура – от +2 до 8°C. После начала использования его нужно хранить при температуре до 25°C в темном месте.

Форма выпуска и состав

Инсулин гларгин представляет собой прозрачный и бесцветный раствор с pH 4 для подкожного введения. Его молекулярная масса – 6063. Выпускается в таких формах:

• По 10 мл во флаконе из прозрачного и бесцветного стекла. Вместе с инструкцией по применению он упаковывается в картонную коробку.
• По 3 мл в стеклянном картридже, который с одной стороны укомплектован плунжерной пробкой, а с другой – защитным алюминиевым колпачком с двойной прокладкой. 5 таких картриджей помещаются в контурную ячейковую упаковку (блистер) из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги. В одной упаковке может быть 1 или 5 таких блистеров. Картриджи предназначены для использования с многоразовой шприц-ручкой БиоматикПен.

Если препарат производится российской компанией «Фармстандарт-УфаВИТА», картриджи дополняются самоклеящейся этикеткой.

Вне зависимости от формы выпуска, состав раствора для подкожного введения на 1 мл таков:

Как действует?

Инсулин гларгин оказывает на человеческий организм такой эффект:

• регулирует метаболизм глюкозы в крови, снижая его концентрацию и приводя в норму;
• стимулирует потребление глюкозы со стороны периферических тканей, особенно скелетной мышечной и жировой;
• ингибирует образование глюкозы в печени (глюконеогенез);
• подавляет процессы расщепления жиров на составляющие их жировые кислоты (липолиз) в адипоцитах и гидролиза белков (протеолиз);
• усиливает синтез белка.

Механизм действия препарата после введения в подкожно-жировую клетчатку выглядит следующим образом:

1. Вступает в реакцию нейтрализации вследствие своей кислотности.
2. Со стороны карбоксильного конца бета-цепи расщепляется и образует два метаболита – M1 (21A-Gly-инсулин) и M2 (21А-Gly-des-30В-Thr-инсулин). В плазме крови в основном циркулирует M1, системная экспозиция которого обеспечивает действие препарата.
   

   У абсолютного большинства пациентов врачам не удавалось обнаружить в системном кровотоке инсулина гларгин и метаболита M2. Если они всё же были выявлены, то их концентрация не зависела от введенной дозы инъекции.

3. Из образованных метаболитов постепенно высвобождаются небольшие количества инсулина, поэтому его эффект длителен, но плавен – без пиков и скачков (кривая «концентрация-время» (AUC) колеблется стабильно). Этим данное вещество отличается от инсулина-изофана, которому характерны пики и среднее по времени воздействие.
   

   Гларгин связывается с инсулиновыми рецепторами практически таким же образом, как человеческий инсулин, и оказывает биологический эффект наподобие эндогенного инсулина.

Рассматриваемое вещество обладает низкой скоростью абсорбции, чем и обусловлена большая продолжительность его действия. В связи с этим инъекции можно делать только 1 раз в сутки. Препарат начинает действовать в среднем через 60 минут после подкожного введения. Его эффект зачастую достигается максимума через 29 часов и сохраняется до 24 часов. Разрушается в основном в печени и почках, а после выводится почками (30-80%).

Если в течение суток препарат вводится 1 раз, устойчивая средняя концентрация активного вещества в крови достигается через 2-4 сутки при ежедневных инъекциях.

Исследования инсулина гларгин

Некоторые свойства вещества были установлены путем его испытаний, причем как на животных, так и на людей. Рассмотрим их отдельно.

Канцерогенность

Это свойства вещества самостоятельно или в комплексе с другими факторами вызывать/содействовать развитию злокачественных новообразований. Исследования инсулина гларгин на это качество проводились 2 года. Подопытными были мыши и крысы, которым препарат вводили в дозах 0,455 мг/кг (примерно в 5 и 10 раз выше дозы для человека).

Результаты исследования не позволили сделать окончательных выводов касательно самок мышей, поскольку у них наблюдалась высокая летальность, причем вне зависимости от вводимой дозы.

У самцов же животных были выявлены гистиоцитомы, причем в местах инъекций. Эти опухоли не появлялись у самок в случае использования солевого контроля или растворения инсулина в других растворах.

Значимость этого исследования для человека точно не установлена.

Мутагенность

Ряд тестов показал, что средство не вызывает мутацию. К нему относится:

• генетический тест Эймса;
• тест на клетках млекопитающих;
• тесты на хромосомные аберрации.

Влияние на беременность, грудное вскармливание

Ученые проводили исследования на крысах и гималайских кроликах. Инъекции делали таким образом:

• крысам подкожно вводили инсулин до спаривания, во время спаривания и в период беременности в дозах до 0,36 мг/кг в сутки, что в 7 раз выше стартовой дозы для человека;
• кроликам подкожно вводили препарат на протяжении периода органогенеза в дозах 0,072 мг/кг в сутки, что в 2 раза выше приемлемой начальной дозы для человека.

Результаты исследования для обоих животных оказались практически идентичными и показали, что препарат не приводит к нарушениям фертильности и эмбрионального развития. К тому же установлено, что инсулин гларгин не проникает через плацентарный барьер и не поступает в грудное молоко. Следовательно, его можно применять при беременности и в период лактации. Однако обязательно нужно регулярно наблюдаться у врача, чтобы своевременно и должным образом корректировать дозы инсулина.

Кроме того, для оценки безопасности средства у беременых, имеющих гестационный сахарный диабет или переболевших ним, был проведен мета-анализ 8 наблюдательных клинических исследований. Женщинам вводился инсулин гларгин (n=331) и инсулин-изофан (n=371). В итоге было установлено, что оба вещества являются безопасными, поскольку не влияют на здоровье ни матери, ни новорожденного.

Связь с рецепторами ИФР-1

Родственность вещества с рецепторами инсулииоподобпого фактора роста 1 (ИФР-1) примерно в 5-8 раз выше, чем у человеческого инсулина, но в 70-80 раз ниже в сравнении с ИФР-1. При этом установлено, что метаболиты M1 и M2 менее родственны к рецептору ИФР-1, чем человеческий инсулин.

У больных сахарным диабетом 1 типа общая терапевтическая концентрация вещества (инсулина гларгин + его метаболитов) оказалась заметно ниже уровня, необходимого для полумаксимального связывания с рецепторами ИФР-1 и дальнейшей активации митогенно-пролиферативного пути, который запускается через рецепторы ИФР-1.

Таким образом, подобные пути могут быть активизированы только при достаточной физиологической концентрации эндогенного ИРФ-1. Инсулинотерапия не влияет на данные процессы.

Влияние на развитие сердечно-сосудистых патологий

Исследования проводились у 12537 пациентов, которые находились под наблюдением на протяжении 6 лет. 6264 из них получали лечение инсулином гларгин, а 6273 – человеческим. В результате было установлено, что в обеих случаях риск развития сердечно-сосудистых осложнений или смертности остался неизменным.

У 42% больных, получающих лечение инсулином гларгин, не было зафиксировано ни одного случая гипогликемии.

Влияние на детей

У больных сахарным диабетом в возрасте от 2 до 6 лет концентрация инсулина гларгин и его метаболитов в плазме крови перед очередной инъекцией такая же, как у взрослых. Это означает, что вещество не накапливается в их организме даже при постоянном применении.

К тому же при такой терапии у детей в возрастной группе 2-6 лет частота развития гипогликемии с характерными симптомами была ниже, нежели при применении инсулина-изофан. У одного больного в течение 12 месяцев наблюдалось в среднем 25,5 эпизодов против 33,0 эпизодов соответственно.

Правила применения и дозирование

Лечение сахарного диабета инсулином гларгин требует соблюдения ряда правила:

• Делать инъекции в одно и то же время 1 раз в сутки.
• Перед применением разогреть препарат до комнатной температуры, но не под прямыми солнечными лучами. Не следует использовать раствор, который был заморожен, перестал быть бесцветным или прозрачным.
• Вводить инсулин в область бедра, поскольку это является местом его наиболее медленного и равномерного всасывания. Поочередно делать уколы также в переднюю брюшную стенку, ягодицу или область дельтовидной мышцы плеча. Если не менять места инъекции в пределах анатомической области, то это приведет к развитию липодистрофии. Чтобы уменьшить риск попадания иглы в мышцу, выполнить инъекцию в складку кожи.
• Обычную дозу, предназначенную для введения в подкожно-жировую ткань, не вводить внутривенно, поскольку это чревато снижением его действия и развитием тяжелой гипогликемии. К тому же не применять препарат в инсулиновых насосах для продолжительного подкожного введения инсулина.
• Не смешивать с другими средствами, поскольку это может привести к неблагоприятным последствиям – выпадению осадка и изменению профиля действия во времени (соотношение время-действие).

Что касается определения адекватных доз и точного времени их введения, то этим должен заниматься врач в персональном порядке. При этом существуют такие нюансы:

• если терапия предполагает инъекции базального и прандиального инсулина, то для удовлетворения потребности в первом веществе требуется ввести инсулин гларгин в дозе, соответствующей 40-60% от общей суточной дозы инсулина;
• если осуществляется переход с 2-кратного введения в сутки инсулина-изофана на 1-кратное введение гларгина, для снижения риска развития гипогликемии утром и ночью в первые недели разовую дозу инсулина гларгин стоит уменьшить на 20-30% (в этот период можно увеличить дозы короткого инсулина, а затем индивидуально корректировать схему лечения);
  

  Если больной переводится с 1-кратного введения инсулина-изофана на такое же введение инсулина гларгин, то начальные дозы обычно не изменяются.

• если больной сахарным диабетом 2 типа проходит комбинированную терапию, в рамках которой принимает внутрь гипогликемические препараты, то инъекции стоит проводить 1 в сутки, начиная с дозы инсулина гларгин в 10 ЕД, а затем менять её в персональном порядке исходя из уровня глюкозы в крови.

Коррекция дозы проводится под строгим медицинским наблюдением. Как правило, такая потребность возникает в таких случаях:

• имеются сопутствующие заболевания (нарушения функции щитовидной железы, печени или почек, болезнь Аддисона, гипопитуитаризм), а также инфекции, которые сопровождаются лихорадкой;
• больной достиг пожилого возраста – старше 65 лет (сначала ему требуется введение умеренных начальных доз, далее – их постепенное повышение, а в конце – применение адекватных поддерживающих доз);
• увеличилась физическая активность;
• внесены изменения в привычную диету;
• больной набрал или скинул массу тела;
• изменилось время дня для инъекции или прочие состояния, которые способны повлиять на развитие гипо- или гипергликемии;
• вносятся изменения в схему лечения;
• улучшился метаболический контроль, из-за чего повысилась чувствительность тканей к инсулину.

Передозировка

Введение средства в чрезмерных количествах может привести к гипогликемии, тяжелая форма которой может закончиться смертью. Предвестники такого осложнения обычно развиваются постепенно на протяжении нескольких часов и даже дней. К ним относится:

• появление жажды и ощущения сухости в ротовой полости;
• учащение мочеиспускания;
• тошнота, рвота;
• головокружение;
• покраснение и сухость кожи;
• потеря аппетита;
• запах ацетона в выдыхаемом воздухе.

Прежде чем лечить гипогликемию, нужно точно установить её причину, поскольку она может возникнуть не только из-за передозировки, но и по таким причинам:

• внесение изменений в схему лечения;
• смена места инъекции;
• взаимодействие с прочими медикаментами;
• нарушение режима питания;
• физические перенапряжения или занятие непривычной деятельностью;
• рвота и диарея;
• развитие болезней, которые снижают потребность в инсулине (нарушений функции печени и почек, а также гипофункции коры надпочечников, щитовидной железы или гипофиза);
• повышенная чувствительность к инсулину, например, при стабилизации психоэмоционального состояния.

Чтобы предупредить эпизоды гипогликемии в дальнейшем, необходимо убрать причину её появления. Для нормализации же состояния потребуется принять внутрь сахар или продукт с высоким содержанием углеводов. Так, можно съесть конфету или печенье, выпить сладкий фруктовый сок. Однако этого будет недостаточно при тяжелой гипогликемии, которая может сопровождаться комой, судорогами или неврологическими расстройствами. В этом случае потребуется подкожно или внутримышечно ввести глюкагон, а также внутривенно 40% раствор декстрозы.

После эпизода гипогликемии может потребоваться длительный прием пищи, богатой углеводами, и наблюдение у врача, поскольку патология способна прогрессировать даже после видимого улучшения клинической картины.

Особые указания

Вдобавок к общим правилам необходимо учесть и следующие нюансы:

• У больных с нарушением функции почек потребность в инсулине может сократиться в связи с замедлением его выведения. Те же последствия возможны при тяжелой печеночной недостаточности, но уже в связи с сокращением способности к глюконеогенезу и замедлением метаболизма вещества в печени. Помимо коррекции дозы лекарства, требуется регулярно следить за уровнем глюкозы в крови.
• Если имеется склонность к развитию гипо- или гипергликемии, перед изменением режима дозирования точно проверить корректность схемы лечения.
• При значительном улучшении гликемического контроля, например, на фоне интенсивной инсулинотерапии, выяснить, изменились ли привычные симптомы гипогликемии, чтобы своевременно их диагностировать.
• Если показатели гликированного гемоглобина (HbA1c) держатся в норме или снижены, нужно помнить о возможности развития нераспознанных эпизодов гипогликемии, особенно ночью.
• Активно вести контроль над уровнем глюкозы и соблюдать меры предосторожности в случаях, когда гипогликемия имеет особое клиническое значение. Это возможно при наличии таких показаний:
  • выраженный стеноз коронарных артерий или сосудов головного мозга (имеются риски развития кардиальных и церебральных осложнений гипогликемии);
  • диабетическая ретинопатия, особенно в отсутствии лечения лазерной фотокоагуляцией (может привести к потере зрения).
• Не допускать неправильного дозирования или перерывов в инъекции, особенно при сахарном диабете 1 типа, поскольку это чревато гипергликемией и диабетическим кетоацидозом.
• Интенсивнее контролировать содержание глюкозы в крови при каких-либо проблемах со здоровьем и регулярно потреблять продукты с высоким содержанием углеводов, хотя бы малыми порциями. Не лишним будет сдача анализа на наличие кетоновых тел в моче.
• В период инсулинотерапии с осторожностью подходить к вождению автотранспорта и занятиям другими потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстрой психомоторной реакции.
• Если женщина страдает от гестационного сахарного диабета или же переболела ним, то на протяжении всей беременности ей нужно регулировать метаболические процессы, чтобы не допустить развития нежелательных исходов, связанных с гипергликемией. Важно также тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, поскольку потребность в инсулине регулярно меняется – снижается в I триместре, но увеличивается во II и III. Непосредственно перед родами она резко уменьшается, а уже в последующие месяцы постепенно приходит к обычным значениям.

Побочные эффекты

Самой частой побочной реакцией является гипогликемия, однако возможны и такие последствия:

• Нарушения рефракции и развитие местных реакций, которые обычно наблюдаются в начале лечения и быстро проходят. К ним относится:
  • боль;
  • покраснение;
  • крапивница;
  • воспаление;
  • кровоподтеки;
  • отеки;
  • зуд.
• Развитие или обострение диабетической ретинопатии. Чтобы сократить риски таких эффектов, нужно постоянно контролировать гликемию.
• Появление анафилактических реакций и периферической нейропатии.
• Жировая дистрофия.

Противопоказания

Ограничения в применении раствора для инъекции могут быть связаны с:

• персональной непереносимостью к любым компонентам, входящим в его состав;
• гипогликемией;
• детским возрастом до 2 лет.

Не стоит использовать его в лечении диабетического кетоацидоза, поскольку в таких случаях требуется внутривенное введение инсулина короткого действия.

Лекарственное взаимодействие

Инсулин гларгин нельзя смешивать с любыми другими лекарственными единицами, поэтому перед инъекциями нужно проверять, чтобы в шприцах не содержалось каких-либо остатков. Однако комбинированная терапия возможна, но нужно учитывать, что ряд медикаментов влияет на метаболизм глюкозы, поэтому потребуется коррекция режима дозирования.

К средствам, которые способны усиливать гипогликемические действие инсулина и повышать предрасположенность к гипогликемии, относятся:

• сульфонамиды (пероральные гипогликемические средства, сульфаниламиды);
• ингибиторы МАО, АПФ и карбоангидразы;
• нестероидные противовоспалительные препараты, включая салицилаты;
• анаболические стероиды;
• андрогены;
• тетрациклины;
• Бромокриптин;
• Клофибрат;
• Кетоконазол;
• Мебендазол;
• Теофиллин;
• Циклофосфамид;
• Фенфлурамин;
• препараты Li+;
• Пиридоксин;
• Хинидин;
• Хинин;
• Хлорохин;
• Этанол.

Ряд средства, напротив, ослабляют глюкагон. В их число входят:

• блокаторы H1-гистаминовых рецепторов;
• пероральные контрацептивы;
• глюкокортикоиды (ГКС);
• гормон роста;
• адреналин;
• эстрогены;
• диуретики (петлевые, тиазидные);
• тиреоидные гормоны;
• антагонисты калия и кальция;
• Гепарин;
• Сульфинпиразон;
• симпатомиметики;
• Даназол;
• Диазоксид;
• трициклические антидепрессанты;
• Клонидин;
• Фенитоин;
• морфин, марихуана, никотин.

На действие инсулина по-разному могут влиять следующие средства:

• бета-адреноблокаторы;
• Резерпин;
• Октреотид;
• Клонидин;
• Гуанфацин;
• соли лития;
• алкоголь.

Препарат Пентамидин может привести к гипогликемии, сменяющейся гипергликемией.

Особенности инсулина гларгин 300 ЕД

Инсулин Туджео (Toujeo) – это инсулин гларгин нового поколения 300 ЕД/мл, который отличается от препарата 100 ЕД/мл более низкой вариабельностью гликемии и большей продолжительностью действия (более 24 часов).

Его эффективность и безопасность для больных сахарным диабетом была оценена в ходе клинических исследований EDITION. Их результаты таковы:

• через 6 месяцев применения снижает уровень HbA1c также, как гларгин 100 ЕД/мл, однако вызывает меньше эпизодов гипогликемии в течение суток и более низкие риски её развития в ночное время;
• менее выраженно влияет на массу тела;
• позволяет адаптировать время инъекции исходя из образа жизни каждого больного.

Такие преимущества препарата способствуют более устойчивому гликемическому контролю и положительно сказываются на терапии сахарного диабета.

При сокращении потребности в инсулине осуществляется переход с однократного в течение суток введения гларгина 300 ЕД/мл на такое же введение гларгина 100 ЕД/мл. В этом случае для снижения риска развития гипогликемии начальная доза второго препарата должна соответствовать 80% от дозы первого.

Когда при сахарном диабете проводят инсулинотерапию, из лекарственных средств часто применяют те, активным веществом которых является инсулин гларгин. Он помогает поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови, но требует адекватного дозирования и соблюдения правильной технологии применения, иначе может вызвать ряд побочных эффектов.